Estos son los pasos para desarrollar un fármaco con responsabilidad

Desarrollar un medicamento conlleva una serie de etapas con las que se busca la máxima seguridad para los pacientes. En la elaboración de un fármaco se invierte no solo mucho dinero. También se hace una investigación responsable y exhaustiva que puede demorar entre diez o quince años.

Sin embargo, gracias a la tecnología y a una serie de estudios y descubrimientos, como haber descifrado el genoma humano, se puede hoy llegar a desarrollar una droga en menos tiempo.

En un pasado Congreso para periodistas de diferentes países de Latinoamérica, organizado por la farmacéutica Bayer en Buenos Aires, Argentina, el doctor Héctor Miranda, director médico de esta firma en el Cono Sur, explicó, de manera sencilla, cómo es el proceso para desarrollar un medicamento. Aquí, un resumen de su charla:

Se calcula que necesitamos aproximadamente diez mil moléculas en estadios de laboratorio para, finalmente, después de entre diez y quince años, conseguir una droga aprobada por las autoridades regulatorias y poder lanzarla en el mercado. Esto que parece una exageración tiene mucho asidero con lo que ocurre en la industria farmacéutica. De todas estas moléculas solo 250 entran en lo que se denomina la Fase Preclínica, para que después podamos testear en seres humanos alrededor de cinco compuestos y obtener finalmente aprobada una de ellas y que sea comercializada .

Una vez obtenemos las moléculas, se continúa el desarrollo del fármaco en una Fase Preclínica, que es la que llamamos los estudios de laboratorio, donde se hacen testeos in vitro, en animales, y se evalúa si ese candidato a medicamento puede pasar o no a la siguiente fase.

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Esta primera decisión de salir del laboratorio y probarlo en seres humanos es crítica. El riesgo que se asume no es solo por el éxito del producto, sino por el hecho de involucrar pacientes o voluntarios sanos para probar una droga que debe reunir una serie de características que permitan que ese paso a la fase humana sea lo más seguro posible.

Así llegamos a la primera prueba de un medicamento. En humanos se le denomina Fase I, habitualmente son voluntarios sanos. Solo en oncología esta etapa se hace con pacientes oncológicos. En su mayoría estos voluntarios sanos son muy poquitos, hablamos de entre 10 y 20 pacientes que se prestan para evaluar.

La dosis que elegimos probar en ellos es para saber de qué manera el organismo del ser humano lo metaboliza, es decir, lo absorbe, cómo circula en el organismo, cuánto tarda en eliminarlo y evaluamos cualquier signo de toxicidad que pueda haber en este grupo reducido de pacientes.

Si tanto los preclínicos como la Fase I siguen indicándonos que la droga es viable y los resultados son los esperados, pasamos a la Fase II, donde tomamos un grupo más amplio de pacientes. Dependiendo de la enfermedad, en esta puede haber entre 50, 200 o 300 pacientes.

Son enfermos de la patología target que se quiere tratar con la droga. Principalmente lo que evaluamos en esta etapa es la toxicidad, los efectos adversos del fármaco en una población más amplia, si hay algo que no detectamos en los voluntarios sanos para decidir si continuar o no con la Fase III.

Es el estudio grande, que puede ir entre 200 y hasta 50.000 enfermos, a los que se les administra la droga de una manera protocolizada. Es decir, los pacientes deben ser muy bien seleccionados, reunir determinadas características, tener un grupo etario específico y habitualmente se los compara con otro grupo de iguales características, pero que está tomando una droga que ya sabemos que es eficaz en esa enfermedad o si no la hay, como ocurre muchas veces en oncología, comparamos este grupo con otro, que va a recibir placebo.

En la Fase III, además de exponer a grandes cantidades de pacientes para evaluar los efectos adversos potenciales de esa droga, comparamos que la efectividad de esta sea superior a la que tenemos hoy disponible. Si no tenemos nada la comparamos contra placebo. El placebo significa que desde el punto de vista medicamentoso vamos a administrar agua, solución fisiológica o una pastilla que en realidad no tiene nada en su interior. Pero no es que a ese paciente no se le realicen los cuidados médicos habituales.

Si tenemos éxito en esta fase, eso permitirá que acumulemos un bagaje de conocimientos y de datos, desde el laboratorio hasta los resultados de la Fase III y con eso armamos un gigantesco dossier que hay que llevarles a las autoridades regulatorias. Estas, con expertos, se toman mucho tiempo para analizarlo.

Hay algo en paralelo que debe ir ocurriendo. Todas las investigaciones, desde el laboratorio hasta la Fase III, no solo se someten a la opinión de la autoridad regulatoria para tratar de aprobar la droga sino que, además, se le presentan a la comunidad científica internacional para que pueda opinar si lo que se dice desde el laboratorio a todo el mundo le parece bien, si los pacientes elegidos para la Fase II o para la Fase III son adecuados. Y eso permite la transparencia en la investigación y el desarrollo de medicamentos. Una vez que logramos que la autoridad sanitaria considere que los datos que le damos son suficientes para justificar la seguridad y eficacia del fármaco, este es lanzado comercialmente.

En cada una de las etapas que se cumplen para el desarrollo de un fármaco, el número de personas para probar este es diferente. En la Fase I, por ejemplo, habitualmente se experimenta con 10 y 20 voluntarios. En la Fase II, con 50, 200 o 300 pacientes.

Esta es una fase que hasta hace 15 o 20 años no existía. Implica el seguimiento del medicamento una vez que es utilizado por grandes cantidades de personas de la población. Cuando está en el mercado el fármaco lo toma el que tiene 21 años, el que tiene 80, el que tiene insuficiencia renal, el que no, el que tiene anomalías genéticas y el que no, el que vive en China, en India o en Argentina.

O sea, una vez sale al mercado aparece una serie de variables que fueron imposibles de determinar en las fases previas. Hay que estar atentos a la aparición de nuevos signos de potencial eficacia o falta de eficacia que no conocíamos. Y, fundamentalmente, efectos adversos de baja prevalencia que se manifiestan por ejemplo, en uno en un millón. Si yo testeé la droga en 2000 personas y hay un efecto adverso que se presenta en uno en un millón, hasta que yo no haya alcanzado ese número de pacientes, no voy a tener la probabilidad de hallar ese efecto adverso. Y eso hoy la industria farmacéutica conjuntamente con las autoridades regulatorias lo encaran de una manera muy seria y protocolizada, casi tanto, como las fases previas de desarrollo.

Estos son los estudios que implican observar qué es lo que pasa en la vida diaria. Se tienen datos que pueden ser analizados a la búsqueda de nuevos signos de interés, de eficacia, de seguridad, de toxicidad, de lo que queramos. Datos analizados que nos dicen cómo se comporta ese medicamento cuando lo llevo a la realidad. Esto para la industria farmacéutica, además de cuidar al paciente y al producto, lo que implica es la posibilidad que ha ocurrido muchas veces que, luego de haber hecho toda esta inversión y de haber conseguido el lanzamiento, al año aparezca un perfil de seguridad no detectado anteriormente que implique o restringir su utilización o prohibir su venta.

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La industria farmacéutica empezó a advertir cómo la tecnología nos permite acceder a tener medicamentos mucho más rápidamente y eso hizo que a partir de 2010 se revirtiera la curva y por cada billón de dólares invertidos, esta industria está produciendo de 1 a 1,2 drogas nuevas en el mercado.

Hoy podemos desarrollar fármacos muy rápidamente. Los motivos tienen que ver con la mejor información de la biología de las enfermedades, que viene de la mano de los avances tecnológicos, la mejor utilización de esa información. Actualmente hay disponibles gigantescas librerías de información científica relacionada con las enfermedades, se debe tener la capacidad de poder analizarla y aprovecharla. Eso también mejoró sustancialmente.

Asimismo, la industria farmacéutica ahora interacciona directamente con las agencias regulatorias y esto también facilita y aumenta la velocidad para el desarrollo de los productos.

Además, las grandes compañías farmacéuticas, las llamadas big-pharma, nos asociamos con pequeñas instituciones, empresas, entidades académicas, que desarrollan o tienen líneas de investigación realmente atractivas.

Algunas de las nuevas tecnologías, como la robotización de los testeos en laboratorio, también ayudan en este fin. Hoy podemos hacer grandes cantidades de testeo de algo que antes, no hace muchos años, era un proceso puramente manual.

En la actualidad los análisis de laboratorio no solo son in vitro, in vivo, sino que hay una nueva modalidad de testeo: hoy podemos desarrollar algoritmos computacionales que permiten predecir cómo una molécula va a reaccionar frente a determinado organismo o sustancia. Lo que yo antes evaluaba en el laboratorio, ya sea in vitro o con animales, hoy puedo, de alguna manera, hacerlo en modelos computacionales, lo cual también acelera la cantidad de testeo que puedo realizar sobre una droga. Y, obviamente, estoy generando una cantidad de información gigantesca que de la única manera que hoy podría analizarla es gracias a la inteligencia artificial.

Recientemente, se terminó de descifrar en su totalidad el genoma humano. Hoy conocemos la secuencia de toda la librería de panel de base que conforma la genética de cualquiera de nosotros y eso trajo aparejado el inicio de una nueva era en el desarrollo de medicamentos.

Traigo a colación una anécdota sobre lo que se conoció como ‘El amanecer de la terapéutica genómica’. Es el caso de un niño americano que tenía una enfermedad desconocida, su cuerpo generaba fístulas (conexión anormal entre dos partes) que conectaban el intestino con la piel y este chiquito a los 5 años ya tenía más de 50 operaciones realizadas y no le diagnosticaban nada.

Gracias al apoyo de fundaciones que permitieron buscar dentro de su genoma cuáles eran las anomalías que podía llegar a causar, se determinó que lo que padecía era un trastorno autoinmune: su propio organismo atacaba las células de su intestino. Se decidió que para aquel momento lo único disponible era realizarle un trasplante de médula ósea, lo cual hizo que mejorara su calidad de vida y sea hoy un chico bastante sano.

Los periodistas que vivían en la ciudad y fueron relatando su caso ganaron el premio de periodismo Pulitzer en 2017 y luego publicaron el libro ‘El amanecer de la Medicina Genómica’, a partir del conocimiento del genoma humano. Y esto está directamente emparentado con nuevas líneas de las que se va a escuchar hablar mucho, las terapias inmunológicas: utilizar nuestras propias defensas para que ataquen las células malignas.

La terapia celular significa poder desarrollar artificialmente, sintéticamente, células que puedan ser utilizadas, ya sea para tratar enfermedades o reemplazar órganos enteros.

La terapia génica significa que si conozco la anomalía genética que causa la enfermedad, yo pueda actuar sobre ese paciente, modificar, corregir esa información genética que traemos mal desde el nacimiento.

Con esta, probablemente dentro de poco, se pueda ayudar a los pacientes hemofílicos que no pueden coagular porque les falta el Factor 8, eso es una anomalía genética. Nosotros sabemos cuál es, donde está y hay varias formas de poder ir a buscar esas células y hacerles producir Factor 8. Corregir esa anomalía genética para que las células vuelvan a producir Factor 8 y transformar un paciente hemofílico en un paciente normal. Por eso, en muchas de estas terapias hablamos de curación, de ahí que es tan interesante el tema.